傳說3500年前，邪魔四處橫行，世界一片混亂，當時道行高超天狐將邪惡的力量封印在地底深處…數千年來，「妖怪石」累積人間妖界無數的邪惡怨念，形成一股強大力量。據傳，修行深厚者若得到『妖怪石』將可得到無限力量；反之，則會被其所附著，失去自我崩滅而亡…

然而，本不應出現在世間的「妖怪石」，某日竟不翼而飛…
鬼太郎已經350歲了，外表卻是個長不大的孩子，和妖怪村裡的夥伴到處剷惡扶弱，過著快樂悠閒的日子。一次偶然的機會，鬼太郎的損友鼠男撿到「妖怪石」，誤以為是難得ㄧ見的寶物，貪婪地想典當求售之際，卻被小學生健太的父親趁機偷走。此後，各種可怕的事情就不斷發生在身懷『妖怪石』的三浦實花及三浦健太姊弟倆，其中還包括企圖一統妖界和人界的邪惡「空狐」。

為了保護健太姊弟，也為了妖界與人界的和平，鬼太郎決定挺身向空狐挑戰。圍繞在善惡之間，改變人類命運的史上最大戰爭即將揭開序幕！

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